Con il termine di “fatigue” si intende una sensazione di stanchezza estrema causata da stress fisico o mentale, che porta a una riduzione temporanea delle capacità motorie e psicologiche (Phillips, 2015). A seconda della persistenza dei sintomi, la fatica può essere classificata in: i) fatica acuta, che è una risposta naturale a sforzi intensi che di solito non dura a lungo e può essere risolta con il riposo (Kluger et al., 2013), ii) fatica prolungata, che è simile alla fatica acuta, ma dura più a lungo (da 30 giorni a 6 mesi) e può avere un impatto maggiore sulle attività quotidiane (Esposito et al., 2022), e iii) sindrome da stanchezza cronica (Myalgic encephalomyelitis – ME, oppure chronic fatigue syndrome - CFS)), che è una condizione non più fisiologica ma patologica, che comporta una fatica debilitante che non migliora nemmeno con il riposo e può interferire gravemente con la vita quotidiana (Davis and Walsh, 2010).
Studi epidemiologici indicano che circa il 5-8% della popolazione generale sperimenta forme di stanchezza prolungata o temporanea, mentre il 3-4% è affetto dalla CFS. Un'indagine in una popolazione di lavoratori ha mostrato che la stanchezza prolungata colpiva il 21,9% di essi e poteva ridurre la loro produttività (Kant et al., 2003). Inoltre, la fatica è anche un fattore di rischio significativo per gli incidenti sul lavoro, poiché può compromettere la capacità di riconoscere pericoli e di reagire tempestivamente a situazioni di rischio.
Nonostante la fatica prolungata sia un problema comune, ad oggi, non sono ancora disponibili trattamenti efficaci, né farmacologici né non farmacologici, che siano ampiamente riconosciuti o raccomandati. Alcuni approcci, come l'esercizio fisico e la terapia cognitivo-comportamentale, sono stati studiati, ma entrambe le opzioni presentano limitazioni e i risultati non sempre sono soddisfacenti (Yancey and Thomas, 2012).
Per quanto riguarda i trattamenti farmacologici, alcuni farmaci sono stati sperimentati in pazienti con CFS a causa di condizioni patologiche gravi (quali cancro o sclerosi multipla) in cui la necessità di alleviare la fatica supera i potenziali effetti collaterali. Farmaci come pemolina, amantadina e modafinil sono stati impiegati per la fatica legata alla sclerosi multipla, mentre donepezil e carnitina sono stati testati nei pazienti con tumori avanzati. Tuttavia, le prove a favore dell'efficacia di questi farmaci sono deboli e poco convincenti. D'altro canto, pemolina e metilfenidato hanno mostrato una certa efficacia nel trattamento della fatica associata all'HIV, sebbene questi risultati derivino da uno studio con un numero limitato di partecipanti (Mücke et al., 2015).
La condizione di fatica prolungata può rappresentare il bersaglio ideale per l'attuazione di strategie preventive specifiche contro le condizioni legate alla fatica cronica.
Per alleviare la stanchezza, negli Stati Uniti circa l'80% delle persone affette da stanchezza prolungata ricorre a terapie alternative come gli integratori alimentari a base di estratti vegetali.
I meccanismi alla base della stanchezza prolungata comprendono l’infiammazione cronica, la disfunzione mitocondriale, l’alterazione del sonno e il cattivo stato nutrizionale. Tra le possibili cause della fatica vi è la carenza di vitamine. Evidenze crescenti suggeriscono che l’affaticamento può essere migliorato attraverso un intervento nutrizionale che mira ad una riduzione della deficienza vitaminica. L’ associazione di una dieta a basso contenuto di grassi ed elevato apporto di fibre, frutta e acidi grassi omega-3 con integratori alimentari a base di vitamine, minerali e polifenoli potrebbe rappresentare una strategia per contrastare la stanchezza prolungata.
Tra le sostanze di origine alimentare che vengono maggiormente assunte per alleviare la fatica vi è la caffeina, il cui effetto sulla stanchezza fisica e mentale è ben noto. Tuttavia, i soggetti con ulcera peptica, dispepsia, gastrite ipersecretiva, malattia da reflusso, ipercolesterolemia, malattia cardiaca ischemica, ipertensione arteriosa e aritmie cardiache, mastopatia fibrocistica, che fanno abuso di alcol o altre sostanze psicoattive e donne in gravidanza (per le quali sono raccomandate non più di due tazze al giorno), non possono assumere caffeina (Rodak et al., 2021) e ciò porta al fatto che la domanda su quale sia la migliore strategia per combattere la stanchezza rimane senza risposta per molte persone.
Più recentemente, alcune indagini si sono focalizzate sulla combinazione di estratti di melograno e vitamine idrosolubili per combattere la fatica prolungata, evitando che questa evolva in una condizione patologica di CFS.
Il melograno (Punica granatum L.) è una specie di pianta dal frutto commestibile che cresce in molte regioni del mondo. La melagrana è nota per il suo alto consumo, il valore industriale e le sue proprietà nutrizionali e salutistiche. Dal punto di vista nutrizionale, ogni 100 g di arilli di melograno contengono circa 72 kcal di energia, 16,6 g di carboidrati, 1 g di proteine, 13 mg di calcio, 1 mg di sodio, 379 mg di potassio, 12 mg di magnesio, 0,17 mg di rame, 0,7 mg di ferro, 7 mg di vitamina C e 0,3 mg di niacina (Teixeira Da Silva et al., 2013). Il melograno è noto per essere ricco di polifenoli, come acidi fenolici, flavonoidi e tannini, che gli conferiscono numerosi effetti benefici sulla salute (Viuda-Martos et al., 2013; Viuda‐Martos et al., 2010). Grazie ai suoi composti bioattivi, il frutto può essere considerato un "alimento funzionale", utile per diverse problematiche, tra cui l'infiammazione, la protezione cardiovascolare per la sua azione anti-ipertensiva, la prevenzione del cancro, la protezione del fegato, nonché per le sue proprietà antimicrobiche, antivirali, antidiabetiche, neuroprotettive e dermatologiche (Viuda-Martos et al., 2013). Grazie alle sue proprietà salutari, il succo di melagrano è stato nominato “super alimento” (Fahmy et al., 2020). Nei soggetti fisicamente attivi, l'integrazione con melograno risulta vantaggiosa per migliorare l'endurance e le prestazioni fisiche post-esercizio, grazie all'azione antiossidante e antinfiammatoria (Urbaniak and Skarpańska-Stejnborn, 2021). Per di più, una meta-analisi di studi clinici ha evidenziato che l'assunzione di succo di melograno porta a una riduzione di alcuni marcatori infiammatori (come hs-CRP, TNF-α e IL-6) negli adulti (Wang et al., 2020).
Le vitamine idrosolubili, come le vitamine del gruppo B e la vitamina C, sono composti organici che il corpo umano necessita in piccole quantità per svolgere funzioni nutrizionali, biochimiche e fisiologiche. Le fonti principali di queste vitamine sono alimenti come frutta, verdura, legumi, cereali, carne e uova. È noto che queste vitamine contribuiscono alla prevenzione di malattie croniche e degenerative. Tra i benefici biologici delle vitamine idrosolubili ci sono effetti antiossidanti (Chakraborthy et al., 2014), antinfiammatori (Ueland et al., 2017) cardioprotettivi (Rodrigo et al., 2021), neuroprotettivi (Monacelli et al., 2017), di regolazione metabolica (Ragheb et al., 2020) e antianemici (Aljaadi et al., 2022). Una rassegna della letteratura condotta da Werbach et al. (Werbach, 2000), ha messo in evidenza il ruolo potenziale di queste vitamine e di altri nutrienti nei sintomi della fatica cronica, poiché in vari studi su pazienti con CFS sono state riscontrate carenze vitaminiche.
Gli effetti della combinazione di un estratto del frutto intero di melograno e vitamine C e del gruppo B sono stati indagati in uno studio clinico randomizzato. In particolare, lo scopo del lavoro condotto da Esposito C. et al., (Esposito et al., 2022) è stato valutare se un integratore alimentare a base di estratto di melograno, vitamine del gruppo B e vitamina C possa contribuire a combattere la fatica prolungata, misurata attraverso la somministrazione di questionari che valutano il livello di fatica prima e dopo l'assunzione giornaliera dell'integratore per un mese, valutando inoltre se questo integratore alimentare sia ben tollerato. Inoltre, il profilo metabolico dell'estratto di melograno intero utilizzato come ingrediente di questo integratore alimentare è stato analizzato utilizzando una strumentazione LC-MS di ultima generazione per approfondire le conoscenze sulla composizione chimica del fitocomplesso presente in questo integratore alimentare. L'analisi RP-UHPLC-UV-MS dell'estratto secco del frutto intero di melograno (PunicaPLUS®) ha indicato la presenza di 59 composti principali appartenenti a diverse classi: ellagitannini, gallotannini, acidi e glicosidi flavonolici.
Nell’indagine, sono stati reclutati 78 soggetti (21 uomini e 57 donne) per un mese, al fine di valutare l'efficacia e la tollerabilità di questo integratore alimentare. I risultati dell'indagine mostrano chiaramente che l'assunzione giornaliera dell'integratore alimentare a base di estratto di melograno, vitamine del gruppo B (a dosi comprese tra il 50 e il 500% dell'apporto giornaliero di riferimento per le vitamine negli adulti) e vitamina C (a una dose pari al 250% dell'apporto giornaliero di riferimento per la vitamina C) per un periodo di un mese può produrre un miglioramento significativo della fatica e della qualità di vita. Infatti, dopo l'integrazione, i punteggi Fatigue Assessment Score (FAS), Fatigue Severity Score (FSS) e 11-point Numeric Rating Scales (NRT) sono diminuiti significativamente tra t0 e t1, e la qualità della vita è stata di conseguenza migliorata, poiché entrambi i punteggi Short Form 12 Health Survey (SF-12) (nelle componenti fisica e mentale) sono aumentati significativamente. Inoltre, l'integratore alimentare è stato considerato ben tollerato dal medico sperimentatore, in quanto nessun soggetto ha riportato effetti avversi (AE) correlati al consumo di questo integratore alimentare.
L'integrazione di vitamine idrosolubili può migliorare la stanchezza grazie al loro ruolo in una serie di vie metaboliche di base che supportano i sistemi di produzione di energia, il trasporto di ossigeno e la protezione dallo stress ossidativo. Inoltre, la tiamina, l'acido pantotenico, i folati e la vitamina C svolgono un ruolo nel mantenimento della struttura cerebrale, consentendo le connessioni intercellulari, e nella sintesi dei neurotrasmettitori, con conseguente miglioramento delle funzioni cognitive e psicologiche.
Sebbene la maggior parte dei prodotti a base di melograno studiati per le loro proprietà salutari derivi dalla parte commestibile del frutto (cioè semi e arilli), la buccia è ricca di molti composti benefici per la salute (antiossidanti e agenti antinfiammatori e immunomodulatori), che spesso vengono scartati come rifiuti (Lu et al., 2020). L'estratto utilizzato come ingrediente di questo integratore alimentare (PunicaPLUS®) è ottenuto dal frutto intero e contiene quindi l'intero fitocomplesso. È risultato particolarmente ricco di ellagitannini, ai quali sono attribuite molte proprietà salutari. Studi recenti condotti su un'ampia gamma di atleti e soggetti fisicamente attivi hanno dimostrato che il succo e gli estratti di melograno migliorano la forza di tutto il corpo, la sensazione di vitalità e le prestazioni sportive durante l'esercizio fisico intenso, grazie all'aumento di elasticità della parete vascolare e, di conseguenza, del flusso sanguigno e dell'apporto di ossigeno alle esigenze muscolari (Torregrosa-García et al., 2019). Inoltre, l'integrazione di melograno ha il potenziale di favorire il recupero dall'esercizio fisico e di alleviare l'affaticamento muscolare acuto e ritardato, attraverso l'attenuazione dello stress ossidativo e dell'infiammazione mediante la riduzione della produzione di radicali liberi, della perossidazione lipidica e l'inibizione dei trascritti dell'infiammazione cellulare (TNF-alfa, COX-2 e NF-kB) (Ammar et al., 2018). La ben nota attività antinfiammatoria del melograno potrebbe essere uno dei meccanismi d'azione attraverso cui questo frutto contribuisce ad alleviare la fatica. In una revisione della letteratura, Lee et al. ha riportato che i soggetti affaticati presentano livelli più elevati di citochine proinfiammatorie (ad esempio, interleuchina-1 e -6 e fattore di necrosi tumorale alfa), sostenendo l'ipotesi che i trattamenti antinfiammatori potrebbero contribuire a ridurre l'infiammazione e i sintomi somatici e fisiologici (Haß et al., 2019). Inoltre, il succo e gli estratti di melograno sono risultati attivi nel diminuire i livelli di citochine pro-infiammatorie in studi clinici che hanno coinvolto pazienti con malattie infiammatorie (es, pazienti in emodialisi, individui sovrappeso e obesi, diabete di tipo 2) (Barati Boldaji et al., 2020). Un altro meccanismo d'azione che potrebbe giustificare i risultati positivi dell'assunzione di estratto di melograno ottenuti contro la fatica prolungata potrebbe essere la sua capacità di modificare il microbiota intestinale, come dimostrato da studi recenti. L'associazione tra microbioma intestinale e fatica è stata dimostrata in molte condizioni patologiche, come nei pazienti oncologici, nei sopravvissuti al trapianto di cellule staminali ematopoietiche e nei pazienti affetti da sclerosi multipla, compresi quelli affetti da encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica (Frémont et al., 2013). In particolare, i soggetti affetti da stanchezza cronica presentano bassi livelli di bifidobatteri (Logan et al., 2003) e un aumento significativo dell'acido lattico prodotto da Enterococcus e Streptococcus nei campioni fecali (Sheedy et al., 2009). Nel 2020 Lu et al. hanno dimostrato che un estratto di melograno ottenuto dalla buccia rimodella la composizione del microbiota intestinale, aumentando i batteri eubiotici come i Lactobacilli, probabilmente attraverso i componenti polifenolici che agiscono da prebiotici in quanto vengono escreti immodificati nel lume intestinale e concentrati nel colon, dove vengono metabolizzati dai batteri intestinali in sostanze a basso peso molecolare come le urolitine, che modulano il microbiota intestinale ed esercitano un'attività antinfiammatoria sistemica (Lu et al., 2020).
Inoltre, lo studio clinico condotto da Ullah H. et al., si propone di valutare l'efficacia di un nuovo integratore alimentare (ImproveTM) a base di un estratto di melograno chimicamente caratterizzato e di vitamine idrosolubili (complesso B e C). L'analisi UHPLC-HRMS dell'estratto di melograno ha mostrato la presenza di gallotannini ed ellagitannini quali sostanze fitochimiche più abbondanti. Per lo studio clinico, 58 soggetti sono stati randomizzati in due gruppi, 1 e 2 (n = 29, ciascuno), che hanno ricevuto l'integratore alimentare o il placebo. Gli effetti dell'integratore alimentare sulla fatica sono stati valutati attraverso questionari validati, registrati a intervalli di tempo t0 (al basale), t1 (dopo 28 giorni), t2 (56 giorni) e t3 (dopo il follow-up) in combinazione con l'analisi dei marcatori biochimici a t0 e t2. I punteggi del questionario FSS sono diminuiti significativamente agli intervalli di tempo t2 e t3 nei soggetti trattati con l’integratore alimentare, che tuttavia, limitatamente alle condizioni sperimentali applicate in questo studio, non ha influenzato in modo significativo i parametri biochimici associati alla fatica e alle condizioni di stress. Questo studio dimostra che l'integratore alimentare testato riduce la stanchezza prolungata dopo due mesi di integrazione in soggetti sani con lieve stanchezza prolungata.
In conclusione, i dati di letteratura dimostrano che la combinazione di un estratto di melograno, vitamine del gruppo B e vitamina C, riduce la fatica prolungata. Il meccanismo d'azione non è ancora stato completamente chiarito, ma, considerando l'alto contenuto di ellagitannini dell’estratto di melograno, che sono in grado di rimodellare il microbiota intestinale aumentando i batteri eubiotici quali i Lactobacilli (probabilmente attraverso le urolitine generate dal metabolismo dei componenti polifenolici) (Lu et al., 2020), e, visto il ruolo del microbiota intestinale nella stanchezza cronica e prolungata (Tuchman et al., 1991), si può ipotizzare che l’effetto di tale combinazione di ingredienti sia dovuto a un miglioramento della funzionalità e della composizione del microbiota intestinale. Uno studio in vitro su tale aspetto potrebbe fornire informazioni utili sul meccanismo d’azione attraverso cui tale combinazione di ingredienti svolge l’effetto antifatica dimostrato dagli studi scientifici della letteratura.
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